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在建置上，西宁卫始设之初属陕西都司，洪武十一年(1378)改隶陕西行都司，明后期又受甘肃总兵官和甘肃巡抚节制。明朝视西宁为“西夷重地”、“河西巨镇”，洪武时长兴侯耿炳文即统兵驻守西宁卫。
明成祖时又置镇守官于西宁卫，以右军都督府都督或陕西行都司都指挥等充任。成化八年，镇守官改置分防守备。嘉靖三十一年改置分守参将，万历时又改置协守副总兵。
此外，弘治元年(1488)，明廷又设整饬西宁兵备道，掌抚治沿边少数民族事宜，整饬兵备，统辖西宁、庄浪、古浪、凉州及镇番五卫所，兵备官(多由陕西按察使司副使出任)驻西宁卫，军政兼摄，地位显要。
西宁卫设有指挥使一员，指挥同知、指挥佥事各七员，属下有镇抚、经历、知事各一员，各所设正千户、副千户、镇抚等职，民事由经历司办理。
与西宁卫设立相伴，地方武职官制建置体系相继构筑，“明置都指挥以领卫所，置总兵、参将、游击、守备以司攻守，又理以宪臣，监以御史，抚以都宪，统以总制”。
西宁地区“设镇守西宁等处地方总兵官一员；中营中军游击一员，中军都司一员；左营游击一员；中军守备一员；右营游击一员；提塘守备一员”。营兵设“参将下中军一，千总三，哨把总六，管火器把总二。游击下中军一，千总二，把总二。守备下中军一，把总一。”
此外防守官又以卫治为中心，四向分守，这里暂不多说。
卫所官军分番校阅，置屯遣戍，主要以护守城池、防御胡虏、备遏盗贼为任务。
西宁卫与高务实曾任的辽东地区有些类似，都是军民兼治，下辖西宁、碾伯、镇海、北川、南川、古鄯六千户所，同时兼领“塞外四卫”——即洪武八年(1375)后，相继在柴达木盆地西部所设安定、阿端、曲先、罕东四卫均由其节制。以“西番之势益多，其力益弱，西陲之患亦寡”的施政策略，维护明廷于此的统治秩序。
西宁卫作为兼司地方行政的机构，其下有编户四里，即巴州、红崖、老鸦和三川，由卫经历司进行管理，对周围藏族各部(明朝统称“西宁十三族”)也行使监督权，各部落僧俗头目“每岁遇万寿圣节、正旦、冬至俱赴卫行庆贺礼，又每月赴卫听受约束”。
卫指挥一级的官员中有专司“抚夷”之职者。弘治初置西宁兵备道后，“抚治番夷”也是副使的重要职责。
明朝西宁卫城大致在现今的西宁市中心(现存北城墙、东城墙、南城墙部分残垣)。对于明朝西宁卫治西宁城池的修筑，有明一代，洪武、嘉靖乃至万历年间都曾动土兴工。
洪武、嘉靖年间的修建没必要多说，万历年间的修建却不得不提一下。
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