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无论是汉朝还是唐朝，收复西域的主要目的都是为了保卫中原的战略需要。唐朝之所以大举出兵西域，也是因为当时突厥汗国的强大对唐朝的边疆形成了巨大的压力。收复西域后，可以瓦解突厥汗国的力量，保证唐朝北方边防的安全。
然而，明朝呢？明成祖朱棣北伐取胜后，明朝的国力达到了鼎盛。但是，明朝的都城南京位于东南沿海，距离西域较远，即使迁都北京，距离西域仍然遥远。
另外，彼时残元分裂、碎了一地，最大的两股势力也不过鞑靼、瓦剌，对于明朝的中原地区来说，西域并不存在实质性的威胁，因此明成祖也没有像汉唐那样担心西域会成为中原的心腹之患。
汉武帝时，派大军西征，可见他对西域的重视。汉军出函谷关，历经沙漠，与匈奴血战。最终，汉军取胜，占领了肥美之地，西域诸国纷纷臣服。
唐朝时期，行军总管苏定方等大将率十万大军披荆斩棘，与高昌国大战三日，最终攻克高昌城，之后逐步使整个西域归属唐朝。这些往事无疑显示了汉唐时期对西域的控制，也缓解了当时北方边防的压力。
可是明朝时期，由于西域地理位置偏远，距离北京数千里之遥，即使发生变故，也不会直接威胁到京城的安全。因此，明成祖不必像前朝那样忧心忡忡地派出大军远征，以完全解除西域的威胁。
这样一来，都城远离西域这个先决条件，就使得明朝朝廷对西域的关注度大大降低。统治者也就无意像前朝那样大规模用兵，花费无数钱粮兵士，去收复一个对中原没有太大战略意义的遥远地方。以上这些，可以看做是明朝没有花大力气“经略”西域的政治因素。
除了政治因素之外，还有经济因素。中国历史之中有个大趋势，那就是中原王朝的经济重心呈现出逐步南移的趋势。到了明朝时期，这种趋势变得更加明显。
明朝初期，朱元璋在长江下游一带设立首都，建立权力中心。这个地区原本就人口众多，工商发达。明朝建立后，南方城市的繁荣更是突飞猛进。相比之下，北方地区长期战乱，经济凋敝，实在无法与南方的繁荣相提并论。
随着经济发展差异的显现，明朝朝廷对南方的关注自然比北方更甚。西域虽然距离北方边境较近，但是北方对明朝的经济贡献已经远不如南方重要……甚至接近可以忽略不计的程度。因此，西域在明朝统治者心中也就难免黯然失色，不再是必争之地。
同时，当时明朝在南方沿海的造船业蓬勃发展，频繁下西洋，开启了海上贸易的新篇章，也为明朝打开了全新的视野。因此，明朝的目光转向了遥远的海外，自然也就失去了收复西域的兴趣。
当时，江南地区的杭州、苏州等城市在元朝末期就已经非常繁荣。到了明朝，这些城市更是达到了全盛时期。明成祖曾赞叹苏州为天下第一区，其富裕程度由此可见一斑。
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